国药疫苗我之前已经做过非常详细的解析了，今天就说说一个更多人喜闻乐见的问题——辉瑞疫苗临床试验的不足在哪里。
我看知乎和微博上存在不少对mRNA疫苗质疑的声音，然而仔细看过，发觉绝大多数质疑（比如把mRNA疫苗当做转基因工程）无非是鹦鹉学舌，都是国内一些媒体和自媒体传过无数遍的，其实相关的辟谣文章也大把，只是很多人看不见而已。
但是既然大家对mRNA疫苗的热情这么高，我一句话不说也不好。
今天就以辉瑞疫苗为例，我来说说辉瑞疫苗三期临床试验中蕴含的一些隐患。
下面一些问题，是2020年12月10日FDA召开疫苗和相关生物产品咨询委员会（VRBPAC）会议时，听证会专家们提出来的，其中一些是出乎我意料的刁钻问题——但同样也是非常有意义的问题。
1. 缺乏特殊人群的临床试验数据
辉瑞疫苗三期临床的志愿者分布我觉得已经比较广泛了，最重要的老年人和基础疾病患者都有——40%的志愿者在56岁及以上，20%的志愿者在65岁及以上。允许有稳定慢性病的患者入组，携带乙肝、丙肝病毒或者HIV但情况稳定的患者也可以入组。
然而，并没有孕妇。
在FDA辉瑞疫苗的听证会上，就有专家提出了这点疑问。目前很多新冠疫苗都没有完成DART研究，DART是发育和生殖毒性研究（Developmental and Reproductive Toxicology）的意思，在动物身上进行，检测疫苗是否可能伤害正在发育的胎儿或对怀孕造成威胁。
孕妇本身是许多呼吸道传染病的高危人群，比如常见的流感。大量研究证实孕妇罹患流感后发生重症、死亡和不良妊娠结局的风险更高，并且国外对孕妇在孕期任何阶段接种流感疫苗的安全性证据充分。基于足够多的研究证据，孕妇被许多国家列为了流感疫苗的优先接种人群。
然而新冠疫苗呢？
以医务人员为例，美国大约75％的医护人员是女性，其中很大一部分处于育龄期。CDC估计在任何时间，大约都有33万医护人员处于怀孕或哺乳期。
那么，这三十几万女性打辉瑞疫苗到底安不安全呢？目前辉瑞并没有给出足够的数据支持这一点。
2. 对突变毒株是否有效？
辉瑞的三期临床中，有8名志愿者在接种完两针辉瑞疫苗7天之后，仍然感染了新冠病毒。为什么这8人会被感染，他们所感染的病毒株是否有特殊之处？
所以在FDA听证会上，有专家就向辉瑞提出质疑，你们是否对这些感染者的病毒株进行了测序？
辉瑞的回答是：还没有。
所以这就留下了一个隐患：这些人被感染，是因为他们自身免疫系统的问题，使得辉瑞疫苗无法诱导出足够高的抗体，还是因为感染他们的病毒株出现了变异，导致了疫苗失效？
这是非常重要的问题。
了解这个问题的真相，唯一的办法就是进行病毒基因测序，这样才可以知道感染这些疫苗接种者的新冠病毒到底有何不同。这个问题随着疫苗在世界各国的广泛接种会变得愈发重要，就像细菌在抗生素的压力下出现超级耐药菌，疫苗的广泛接种给病毒施加了足够大的环境压力之后，原本是少数的耐药病毒株就可能成为主要的感染毒株。
辉瑞对这个问题并没有进行足够深入的研究。
3. 过敏人群可否接种
辉瑞在英国的临床试验中，有两人出现了严重的过敏反应，这两人都是医务人员，主要表现是出现了短暂的呼吸困难，但还没有达到使用肾上腺皮质激素的程度。
听证会的专家Dr. Paul Offit（费城儿童医院儿童传染病教授及疫苗教育中心主任）认为，这也是一个值得认真研究的问题，需要弄清楚到底是什么导致了严重过敏。英国卫生部门认为辉瑞疫苗不适合有严重过敏史的人，Dr. Paul Offit认为这个建议为时尚早。在美国，有成千上万严重过敏的人随身携带EpiPen（一种预充式的肾上腺素药物，出现过敏时自己给自己打的），Prof. Paul Offit督促辉瑞对那些有花生和鸡蛋过敏的人进行详细研究，以证实疫苗对他们是安全的。
总之，为什么有极少数人可能会对辉瑞疫苗产生严重过敏，这个问题还是需要研究的。关于Dr. Paul Offit的完整表态，可以看下他在听证会后的专访。 https://www.npr.org/2020/12/11/945360045/dr-paul-offit-discusses-fda-panels-vote-on-pfizer-vaccine
4. 临床试验设计可能存在漏洞
辉瑞的三期临床存在一个出人意料的漏洞——一些疫苗组的人可能真的知道自己打的是疫苗。
这是因为，辉瑞疫苗的不良反应显著高于对照组（一些志愿者可以从辉瑞疫苗I期的数据中发现这一点），比如16-55岁疫苗组打完第一针后出现肌肉疼痛的比例是21%，显著高于安慰剂组的11%。
所以一些志愿者可能会通过这些不良反应猜出自己打的是真疫苗，然而这时候又出现了一个问题，辉瑞疫苗的一些不良反应其实跟新冠轻症患者是有些类似的，比如疲劳、发热和头痛等。
基于这些情况，FDA咨询委员会的专家Prof. Peter Doshi（马里兰大学药理学教授）提出了这样一种假设——有没有可能，一位志愿者接种完疫苗后被感染，出现的是轻症，但他以为是疫苗的不良反应，从而没有去做核酸检测，使得疫苗组上报的确诊人数低于真实确诊人数，导致疫苗的有效率升高？
其实其他新冠疫苗的临床试验也有出现这种假设的可能，只不过辉瑞疫苗的不良反应率较高，使得出现的可能性提升了。要严格排除这一问题，最好的办法就是定期对志愿者进行核酸检测，但是这和三期临床的意义有些违背，三期临床就是要看真实世界中的感染率，而频繁去医院这一点违背了真实世界原则。
所以这是辉瑞疫苗临床试验中一个隐藏的比较深的bug，但是这个bug有可能造成其有效率高于真实有效率。
在长达8个小时的讨论后，辉瑞疫苗的紧急授权最终以17票赞成，4票反对和1票弃权获得通过，被批准在16岁及以上人群的紧急使用。反对和弃权的声音主要是这对「16岁」这个年龄下限的，比如投反对票的Dr. Archana Chatterjee（芝加哥大学医学院院长、儿科专家），她表示非常明确的表示自己完全支持辉瑞疫苗供18岁及以上的成年人使用，反对的理由主要是辉瑞疫苗16岁、17岁年龄组志愿者较少，不足以支撑它在这个年龄段的有效率，另外这个年龄段也并非新冠的高危人群。
以上这些，是在辉瑞疫苗听证会当中专家所提到的一些问题。可能有人注意到，没有提辉瑞疫苗会不会导致基因改变的问题。实际上跟很多人想的不一样，业界普遍认为这并非一个值得担忧的问题。在CDC的官网上有专门的介绍mRNA疫苗（Facts about COVID-19 mRNA Vaccines），而CDC对这个问题就很明确表态：They do not affect or interact with our DNA in any way.
COVID-19 and Your Health
关于这个问题，给有相关知识背景的人很容易科普，但是如果缺乏相关的基础知识，说再多都没用。在这里我推荐感兴趣的朋友可以看一下Nature在12月29日发的一篇文章，叫做「Messengers of hope」，对mRNA疫苗的发展进行了很好的概述。
Messengers of hope
今天能讨论这些，其实都是建立在临床试验数据足够公开透明的基础之下的。辉瑞疫苗在临床三期出现的不足，同样是其他很多在研新冠疫苗可能会遇到的问题，有则改之，无则加勉。
我给大家展示FDA听证会上专家们提出的一些问题，目的不是为了告诉大家如何去批判辉瑞，而是想展示一下科学家的思考方式，学会如何理性客观地评价一个疫苗的有效性和安全性。
任何一种新冠疫苗都有其优点和缺点，但无论我们发明何种疫苗，最终目的只有一个，那就是消灭新冠病毒。
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