对正在治疗的慢乙肝患者来说，新药的问世无疑是追求彻底治愈的希望。
目前，新药的研发主要围绕两个方向：
①直接抗病毒药物：靶向病毒并干扰HBV的复制过程；
②间接抗病毒药物：靶向人体免疫系统攻击HBV病毒。
从发布的研究数据来看，现阶段正在研发的抗病毒药物有：病毒进入抑制剂、衣壳抑制剂、HBV聚合酶抑制剂、HBV X蛋白靶向药物、HBsAg抑制剂、RNA干扰（RNAi）类药物，它们分别靶向HBV生命周期的不同环节。
虽然上述部分抗病毒药物可通过有效阻断肝细胞发生再感染或病毒复制，从而切断cccDNA的生成途径，但却不能直接靶向cccDNA，使之永久失活或清除。
众所周知，cccDNA是HBV感染的根本，持续和稳定的cccDNA是长期维持HBV慢性感染的关键因素。
所以，研究cccDNA合成、转录和稳定性调控机制，并在此基础上开发出靶向cccDNA的有效药物，是实现乙型肝炎治愈的重大科学问题。
而针对靶向cccDNA的药物研发，学者们提出了三个研发方向：
抑制cccDNA的形成
从理论上讲，抑制cccDNA的形成方式有两种，即阻断HBV感染和抑制rcDNA修复形成cccDNA。
阻断HBV感染好理解，就是阻止HBV感染肝细胞。
而阻止rcDNA修复形成cccDNA，这里就有必要解释下rcDNA是什么？为什么要阻断它？
乙肝病毒是嗜肝DNA，它是环状双链DNA病毒，大家可以看这张图，更好理解。
作为环状双链DNA病毒，相应的它有两种DNA，rcＤＮＡ就是其中一种，当这两类DNA释放进入细胞核后，就会修复成cccDNA，如果能阻断其修复成cccDNA，那就能阻断cccDNA的生成。
基于这两个原理，研发团队分别研发了对应的药物。
MYPpharma公司研发了一种化合物MYr-cludexB，能阻断HBV感染肝细胞。目前，该类药物已经进入的IIb期临床实验。
从临床实验数据来看，该新药的耐受性良好，在8例患者中，有6例患者在第12周出现HBV DNA下降＞1log10 ;40例患者中有22例患者ALT恢复正常。
尽管MYr-cludexB是一个很有希望的新型抗乙肝药物，但仍存在几点问题有待进一步解决，比如：
①该药只能抑制HBV再感染，对已感染肝细胞的cccdna没有影响；
②该药不能将病毒进入的抑制与胆汁酸转运的抑制完全分离，长期治疗可能产生不同程度的副作用。
值得一提的是，我国李文辉教授团队研发出的全人源单克隆抗体HH-003也能阻断HBV病毒与受体结合，目前已进II期临床实验，其抗病毒活性、安全性和药代动力学等有待进一步评估。
而在抑制rcDNA修复形成cccDNA这一策略中，目前研究发现两种结构相关的二取代磺酰胺类（DSS）药物：CCC-0975和CCC-0346能有效干扰rcDNA转化为cccDNA，从而阻断cccＤＮＡ形成。
但是，该类药物抗病毒效果仅在培养细胞和原代鸭肝细胞中进行了验证，暂未有相关临床数据。
cccDNA失去活性
如何让cccDNA失去活性？
可以选择RNAi，它的能力可不简单。
这几年来，RNAi研究取得了突破性进展，被《自然》杂志评为十大科学进展之一。RNAi技术能特异性剔除或关闭特定基因的表达，RNAi技术已广泛用于传染病及恶性肿瘤的基因治疗领域。
针对靶向cccDNA，研发人员设想可以关闭cccDNA的基因表达，当基因不表达了，就不会转录、反转录成新的双链DNA。
而RNAi就能让cccDNA失去基因表达能力。所以，现在RNAi技术也是目前全球用于开发乙肝创新药物的技术之一。
另外，研究发现病毒蛋白HBx在启动和维持cccDNA转录过程中发挥着关键作用，因此近年来以HBx为靶点的药物研发也在不断进展。
诱导cccDNA降解
除了抑制cccDNA形成，让cccDNA失去活性以外，通过细胞因子介导或基因编辑技术诱导cccDNA降解也被视为是HBV新药发展的重要方向。
虽然，基因编辑药物研发是一个高度活跃的研究领域，但也存在一些风险和限制，目前还需要更多临床实验和数据做进一步论证。
cccDNA转录是HBV完成生活周期的关键环节之一，因此靶向cccDNA转录活性是提高乙型肝炎功能性治愈率的重要手段。
不过，要实现靶向cccDNA还有一段路要走，我们也期待新药研发能更近一步，让更多慢乙肝患者能实现彻底治愈，拥抱健康的人生。
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图片来源：包图网
参考文献：
陈娟,黄爱龙.从HBV cccDNA角度谈乙型肝炎的功能性治愈[J].临床肝胆病杂志, 2022,38（8）：1716-1720.
